Kanker

Centraal in het ontstaan van kanker staan defecten in het DNA door mutaties. Ze kunnen aanvankelijk ontstaan door erfelijke aanleg of verwerving.[4]

Erfelijke mutaties. Er zijn mutaties bekend die overgeërfd kunnen worden en een sterk verhoogd risico geven op het ontstaan van kanker. In dit verband wordt ook wel gesproken over erfelijke kanker. Voorbeelden hiervan zijn het BRCA1-gen en het BRCA2-gen. Vrouwen die door overerving een dergelijke mutatie hebben, hebben een sterk verhoogd risico op het krijgen van borstkanker of ovariumcarcinoom.

Infecties. Verschillende ziekteverwekkers worden in verband gebracht met het ontstaan van bepaalde typen kanker.[5] Enkele voorbeelden hiervan zijn:

• Humaan papillomavirus en het cervixcarcinoom en peniscarcinoom
• Schistosomiasis en het blaascarcinoom
• Epstein-Barrvirus en het burkittlymfoom
• De bacterie helicobacter pylori en maagkanker
• Het Merkelcelpolyomavirus dat aangetoond werd in merkelcelcarcinoom

Fysische factoren. Ultravioletstraling en ioniserende straling kunnen mutaties en dus kanker veroorzaken.

Chemische stoffen. Van verschillende chemische stoffen is bekend dat ze kanker kunnen veroorzaken (carcinogenen). Voorbeelden zijn:

• Asbest en het mesothelioom
• Benzopyreen in rook en het bronchuscarcinoom
• Aromatische aminen in verf en het blaascarcinoom

Om daadwerkelijk kanker te krijgen moeten de mutaties optreden in genen die betrokken zijn bij het reguleren van de celdeling. De volgende genen zijn met name van belang:

• proto-oncogenen;
• tumorsuppressorgenen;
• genen die de apoptose regelen;
• genen die de DNA-repair regelen.

Kanker treedt pas op wanneer in een aantal van de bovengenoemde genen mutaties zijn opgetreden. Verder is het zo dat met iedere mutatie de kans op nieuwe mutaties steeds verder toeneemt. Mutaties in proto-oncogenen en tumorsuppressorgenen maken het mogelijk dat cellen ongebreideld kunnen delen. Bij iedere deling is er altijd (ook bij gezonde cellen) een kans op mutaties. Dat mutaties in DNA-repair genen de kans op nieuwe mutaties verhoogt, spreekt voor zich. Dankzij onderdrukking van de apoptose wordt de cel niet vernietigd.

Bij de ontwikkeling van kanker blijft het echter niet bij mutaties in de bovengenoemde genen. Naarmate het kankerproces voortschrijdt, zullen er ook mutaties optreden waardoor:

• nieuwe bloedvaten aangelegd kunnen worden naar de tumor in ontwikkeling (angiogenese);
• de ontaarde cellen het omliggende weefsel binnen kunnen dringen (invasie);
• de ontaarde cellen zich los kunnen maken uit hun omgeving en kunnen terechtkomen in andere plaatsen in het lichaam waar ze verder uitgroeien tot een tumor (metastasering);
• de ontaarde cellen 'onsterfelijk' worden; normaal gesproken kan een cel niet vaker dan ongeveer 60 maal delen (Hayflick-limiet), kankercellen kennen deze limiet niet.

Indien de ontaarde cellen uiteindelijk voldoen aan de kenmerken van kanker (ongebreideld kunnen delen, infiltreren in de omgeving en kunnen metastaseren), is er sprake van kanker. Kankercellen zullen zich dan ook niet of nauwelijks nog met hun oorspronkelijke functie bezighouden, maar al hun energie aanwenden om te kunnen delen.

Proto-oncogenen zijn gewoonlijk betrokken bij stimuleren van normale celdelingen, ze zijn groeibevorderende genen en zijn verantwoordelijk voor de groei en deling van cellen. Wanneer nodig kunnen ze organen of weefsel in omvang doen toenemen door het stimuleren van de celdeling, dit is gekend als hypertrofie. Een goed voorbeeld hiervan is het trainingseffect waarbij na training de spieren dikker en sterker worden. Wanneer deze uitwendige prikkel wegvalt, kan dit ook het omgekeerde effect, antrofie, veroorzaken waarbij de spieren in massa afnemen. Indien een mutatie optreedt in een proto-oncogen verwordt deze tot een onco-gen. Een onco-gen zet de cel aan tot overmatige deling of zelfs onbeperkte groei.

Normale functies van proto-oncogenen

• Groeistimulerende factoren
• Celmembraan receptoren
• Intracellulaire groeisignalen
• Celdelingsstimulatoren

Proto-oncogenen kunnen echter ook door mutatie aanleiding geven tot de groei van een kankergezwel. De meest voorkomende mutatie zijn de oncogenen, dit zijn de door mutatie overactieve proto-oncogenen die bijgevolg een teveel aan cellen gaan aanmaken wat kan ontaarden in een tumor. Er zijn verschillende soorten mutaties mogelijk, allereerst is er de puntmutatie zoals gezien bij de tumorsuppressorgenen. Bij amplificatie worden er één of meerdere kopieën van het gen genomen. Hierdoor ontstaat er een teveel aan groeibevorderende genen die het evenwicht met de tumorsuppressorgenen uit balans brengen. Een andere mogelijkheid is die van de chromosoomtranslocatie. Bij deze reciproque of wederzijdse translocatie komt het proto-oncogen op een andere plaats of eventueel op een ander chromosoom te liggen. Hierdoor wordt het gen onttrokken aan de invloed van zijn normaal regulerende genen. Het gen kan bijvoorbeeld terechtkomen naast een gebied waar regulerende DNA-sequenties liggen die zijn expressie juist sterk doen toenemen zoals het geval is bij het burkittlymfoom en chronische myeloïde leukemie. Door de samensmelting tussen verschillende genen kan er ook fusiegen ontstaan zoals het Piladelphia-chromosoom dat zich als actief en gevaarlijk oncogen gaat gedragen. In het geval van de proto-oncogenen volstaat slechts één mutatie om een kankergezwel te ontwikkelen.

Deze genen zorgen er gewoonlijk voor dat cellen niet ongebreideld door kunnen gaan met delen. Wanneer in tumorsuppressorgenen een mutatie optreedt kan de regulering op de deling van de cel verdwijnen. Zodoende kan de cel ongestoord verdergaan met delen. Naast mutaties kunnen tumorsuppressorgenen ook op andere manieren uitgeschakeld worden. Sommige genen kunnen ook uitgeschakeld worden door hyper-methylering van de promotor-regio van het gen.

Wanneer een cel niet meer op normale wijze functioneert, treedt er een 'zelfvernietigingsmechanisme' in werking waardoor de cel te gronde gaat. Bij kanker zijn de genen die daarvoor zorgen vaak uitgeschakeld.

Lichaamscellen hebben de beschikking over een DNA-herstelsysteem. Hiermee kunnen afwijkingen in het DNA hersteld worden. Wanneer er een mutatie optreedt in een DNA-herstelgen worden fouten in het DNA niet meer voldoende hersteld. Daardoor kunnen er steeds meer defecten ontstaan in het DNA.

Sommige chemicaliën zouden betrokken zijn voor 80 – 90% van alle kankergevallen die bij mensen voorkomen. De chemicaliën werken dan mutageen wat wil zeggen dat ze nieuwe mutaties kunnen opwekken. Dat gebeurt in de chromosomen, genomen maar ook in de genen kunnen ze de mutatiefrequentie opdrijven. Let wel op dat niet alle mutaties kanker opwekken, factoren die met zekerheid kanker kunnen genereren noemen we carcinogenen. Alle carcinogeen is dus mutageen maar niet omgekeerd.

De reden voor de grote betrokkenheid van chemicaliën is dat ze gemakkelijk een verbinding aangaan met DNA. Mutagene chemicaliën worden daarom ook wel elektrofiele stoffen genoemd. We maken een onderscheid tussen reeds actief mutagene stoffen en promutagenen of stoffen die pas mutageen worden onder invloed van bepaalde enzymen in het lichaam.

Er zijn reeds een hele reeks carcinogenen opgespoord, onder andere verbrand en gefrituurd voedsel, bacteriën, schimmels en medicamenten hebben kankerverwekkende effecten. Dat laatste kunnen we verklaren doordat voornamelijk hormonen kankerstimulerend kunnen werken, bijvoorbeeld het deshormoon (di-ethylstilbestrol), een derivaat van oestrogeen, bleek vaginale kanker te doen ontstaan. Maar geslachtshormonen veroorzaken niet altijd zelf mutaties, ze gedragen zich vaak als kankerpromotoren en stimuleren bestaande kankercellen in hun ontwikkeling. Naast kankerpromotoren kent men ook co-mutagenen die wel op een rechtstreekse manier het mutageen bevordert. Alcohol is zo’n stof en kan onder invloed van bepaalde carcinogeen het ontstaan van leverkanker in de hand werken.

Ook fysische factoren zoals straling met een grote energie-inhoud kunnen kanker veroorzaken. Deze stralen met korte golflengte kennen we als ioniserende stralen, omdat ze de moleculen waarop ze vallen elektrisch kunnen laden. Dit heeft tot gevolg dat het DNA beschadigd kan raken en vervolgens ook mutaties voortbrengt. Voorbeelden van ioniserende stralen zijn X-stralen (röntgenfoto’s), gammastralen (atoombom) en kosmische stralen (heelal), deze kunnen zelfs in dieper gelegen weefsel mutaties op niveau van lichaamscellen (somamutatie) en erfelijke mutaties teweegbrengen. De straling kan ook rechtstreeks de kans op kanker doen toenemen doordat ze de proto-oncogenen in het lichaam activeert. Het effect van zo'n straling hangt niet alleen van de intensiteit maar ook van de opnamesnelheid af. Bij laag geconcentreerde en gedoseerde straling kan ons lichaam beschadigde cellen nog herstellen, pas bij intensieve blootstelling is er een sterk verhoogd risico op.

Ook zonlicht bevat straling, de uv-stralen zijn echter niet-ioniserend, maar kunnen toch lichaamsdelen beschadigen. Enerzijds door brandwonden te veroorzaken, maar ze kunnen ook de kans op huidkanker aanzienlijk maken.

Maar het hoeven niet altijd mutaties te zijn die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van kankers, ook uitwendige factoren zijn in staat de groeiregeling van cellen te beïnvloeden. Virussen zijn in staat om bij dieren en planten rechtstreeks of onrechtstreeks kanker te doen ontstaan. RNA-retrovirussen bevatten virale oncogenen die door reverse transcriptie worden omgezet in een DNA-kopie. De oncogenen in het virus waren ooit proto-oncogenen, gestolen uit het DNA van cellen die ze ooit besmet zouden hebben, en door de virale enhancers of kleine mutaties veel actiever zijn geworden en omgevormd tot oncogenen. Dit kan vervolgens in het DNA van de cel worden ingevoegd en kan zo bij planten rechtstreeks kanker teweegbrengen.

Virussen kunnen ook onrechtstreeks kanker veroorzaken: het humaan T-cel lymfotroop virus 1 (HTLV1) veroorzaakt een vorm van leukemie maar bevat zelf geen oncogenen. Het oefent zijn groeibevorderende invloed uit via een gen dat andere genen die onder andere instaan voor de productie van groeifactoren gaat activeren. Het kan nog indirecter door bijvoorbeeld het in de war sturen van de productie van normale regulerende eiwitten. Dit bewijst dat een virus op zich vaak maar één schakel is in een reeks factoren.

Bij de preventie van erfelijke vormen van kanker komt vaak veel om de hoek kijken. Indien er vormen van erfelijke kanker in de familie voorkomen kan besloten tot genetisch onderzoek bij personen indien deze dat wensen. In principe mag dit niet gebeuren voor de leeftijd van achttien jaar. Dit geldt echter niet voor erfelijke kankervormen waarbij op jonge leeftijd reeds veelvuldig onderzoek en soms zelfs preventieve behandeling nodig is. Een voorbeeld hiervan is de MEN2-mutatie. Bij dragers van deze mutatie wordt soms al op vijfjarige leeftijd de schildklier preventief verwijderd om schildklierkanker te voorkomen. Bekend zijn de mutaties in het BRCA1-gen en het BRCA2-gen. Mutaties in deze genen geven vrouwen een verhoogd risico op het krijgen van borstkanker en ook eierstokkanker. Het BRCA2-gen kan bij mannen ook borstkanker veroorzaken. Vrouwen die draagster zijn van een van de gemuteerde genen kunnen besluiten preventief hun borsten te verwijderen. Hierbij zal een zeer zorgvuldige overweging gemaakt moeten worden door de vrouwen zelf.

Infectie met het humaan papillomavirus kan aanleiding geven tot het ontstaan van een voorstadium van kanker van cervix of vulva, cervixcarcinoom en genitale wratten. Vaccinatie tegen het humaan papilloma-virus, voorkomt meer dan 50% van deze aandoeningen. Deze middelen zijn bekend onder de namen Gardasil en Cervarix.