Methamfetamine

De reductie van efedrine was het eerste ontwikkelde synthesemechanisme en werd in 1893 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.

De condensatie van fenylaceton met monomethylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een octrooi aan.

Crystal meth, de vaste vorm als hydrochloridezout.

Methamfetamine werkt op zenuwcellen die dopamine bevatten en een beetje op de cellen met de overdrachtsstof noradreline. De dextro-vorm werkt alleen op de cellen die dopamine bevatten. De stof kan zowel via actief transport als passief transport de cel binnenkomen.[23]

Methamfetamine lijkt scheikundig op catecholamines. Hierdoor wordt het in het lichaam actief cellen binnengehaald. Dit gebeurt door de transporteiwitten dopamineplasmamembraantransporters en vesiculaire monoaminetransporters die zich in de celmembraan bevinden. Deze eiwitten zorgen normaal voor de heropname van vrijgekomen dopamine en bepalen de dopamineconcentratie in de synapsspleet. De aantrekkingskracht van methamfetamine tot de transportereiwitten is tien keer hoger dan die van amfetamine. Naast de voorgenoemde actieve transportmechanismes gaat methamfetamine ook via diffusie passief door het celmembraan heen, omdat de stof lipofiel is.[22]

Door de verhoogde afgifte van catecholamines worden er zogenoemde vecht-of-vluchtreacties opgewekt. Typische effecten zijn:

• Verhoging van de hartslag
• Verhoging van de bloeddruk
• Vernauwing van de bloedvaten
• Verhoogde transpiratie
• Verwijding van de luchtwegen
• Vergroting van de pupillen

Daarnaast werkt het als een sterk lustopwekkend middel.

Methamfetaminegebruikers ontwikkelen al heel snel een grote tolerantie voor het middel. Verslaafden nemen gewoonlijk een vijf tot zes keer hogere dosis dan de waarde waarbij de helft van niet-gebruikers zou overlijden, de LD50. Hierdoor kunnen een tweetal ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen veel gebruikers zich na een periode van onthouding dezelfde dosis toe die eerder normaal was toen ze nog tolerant voor het middel waren. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan hierdoor een zo hoge dosis dodelijk zijn. Op de tweede plaats komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door oncontroleerbare verhoging van de lichaamstemperatuur, toevallen vanwege epilepsie, zuurstoftekort en aandoeningen van het hart- en vaatstelsel.[1]

Bij ontwenning, na vooral langdurig gebruik van hoge doseringen van methamfetamine, wordt afwezigheid van reactie (ook wel anergie genoemd) met een sombere of prikkelbare stemming (dysforie) en daarnaast een stoornis aan mentale energie waargenomen. Deze verschijnselen zijn heviger dan bij cocaïne en kunnen maanden aanhouden. Ook is psychose vaak gezien en wordt een hoge vatbaarheid voor achtervolgingswaanzin waargenomen die jaren kan duren. Dit hangt waarschijnlijk samen met de neurotoxiciteit van de drug en het langzame herstel van het dopaminestofwisseling in de hersenen.[1][24][25][26]

Langdurig misbruik van methamfetamine heeft een heel sterk effect op de stofwisseling in de hersenen, vooral op de wandkwab, de thalamus en het corpus striatum. In de wandkwab wordt een verhoogde stofwisseling vastgesteld, terwijl in de thalamus en het corpus striatum het tegendeel te observeren is en dit juist afneemt.[27] Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten langdurig aan methamfetamine werden blootgesteld.[28] De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol. Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op cellen van de middenhersenen, waardoor de afgifte van dopamine in het striatum wordt verlaagd en daardoor ook de stofwisseling ervan.[29] Omdat de thalamus het meeste dopamine uit het striatum ontvangt, wordt ook de stofwisseling in de thalamus verlaagd,[30] wat uiteindelijk leidt tot een onomkeerbare verslechtering van de fijne motoriek.[27] Zelfs na drie jaar onthouding is de dopaminebinding in de staartkern en het putamen nog verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou door aanpassing van de zenuwcellen kunnen komen of vanwege neurotoxiciteit. Hiernaast is ook de verklaring geopperd dat het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk is.[1] De verhoogde stofwisseling in de cellen van de wandkwab is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat gliose ervoor verantwoordelijk kan zijn. In dat geval is het aantal gliacellen in een beschadigd deel van het centrale zenuwstelsel verhoogd.

Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4–5 mg/kg. Men vermoedt dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamineconcentraties dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondrion poriën waardoor calcium uittreedt en celdood optreedt. Als methamfetamine chronisch wordt toegediend met ongeveer 15 mg/kg/dag over een periode van veertien dagen, dan wekt methamfetamine een verhoogde afgifte op van de stoffen glutamaat, dopamine, calcium en RONS. Verschillende reacties lijden hierdoor tot apoptose en de cel sterft vervolgens.[31]

Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnenkomt, is de neurotoxiciteit van de productie van reactieven soortafhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnenkomt en dopamine vrij zet, wordt deze geoxideerd door het enzym monoamino-oxidase of door auto-oxidatie. De eruit voortkomende reactieve zuurstofcomponenten reageren tot watermoleculen en stikstofmonoxide, waardoor necrotisch celdood optreedt als gevolg. Methamfetamine is krachtiger dan amfetamine en verwoest de dopaminerge en serotonerge receptoren in de hersenen voor langere tijd dan amfetamine.[32]