Bacteriofaag

Fagen werden in 1915 door de Britse bacterioloog Frederick Twort en in 1917 door de Frans-Canadese microbioloog Félix d'Hérelle onafhankelijk van elkaar ontdekt.

In 1915 ontdekte Twort een klein agens dat bacteriën infecteerde en doodde. Hij ging ervan uit dat dit agens een van de volgende zaken moest zijn:

1. een stadium in de levenscyclus van de bacteriën;
2. een enzym dat door de bacteriën zelf werd geproduceerd; of
3. een virus dat op bacteriën groeide en ze vernietigde.

Tworts werk werd onderbroken door de Eerste Wereldoorlog en gebrek aan geld.

Onafhankelijk daarvan meldde d'Hérelle, die op het Pasteur-instituut in Parijs werkte, op 3 september 1917 dat hij "een onzichtbare, antagonistische microbe van de dysenterie bacil" had ontdekt. Voor d’Hérelle was er geen twijfel aan wat hij had ontdekt: "In een flits begreep ik het: wat de heldere vlekken had veroorzaakt, was in feite een onzichtbare microbe... een virus dat parasiteert op bacteriën."[1] D'Hérelle noemde het virus een bacteriofaag oftewel bacterie-eter (van het Griekse phagein, wat "eten" betekent). Hij meldde ook een geval van een man die aan dysenterie leed en die genas als gevolg van therapie met bacteriofagen.[2]

In 1923 bestudeerde George Eliava, hoofd van het centraal bacteriologisch laboratorium in Tbilisi in Georgië de cholerabacterie in monsters die hij nam uit de rivier de Mtkvari. Na drie dagen bleek de bacterie verdwenen en Eliava legde de link met de door d’Hérelle ontdekte bacteriofagen. d’Hérelle ging vervolgens met Eliava samenwerken in een nieuw instituut in Tbilisi, dat later ter ere van Eliava naar hem werd genoemd. d’Hérelle behandelde in 1919 met succes een uitbraak van kippentyfus met fagen die hij had geïsoleerd uit de uitwerpselen van kippen. Een jaar later werd de eerste mens met dysenterie met succes behandeld. Binnen een paar jaar hadden de wetenschappers meer dan twaalf fagen gevonden die vele bacteriële infecties konden bestrijden. Niettemin werd Eliava door Stalin tot vijand van het volk uitgeroepen en in 1937 geëxecuteerd, waarna d’Hérelle terug naar Parijs vluchtte.

Bacteriofagen werden onderdeel van de reguliere geneeskunde in de sovjetrepubliek Georgië. In de Verenigde Staten was de interesse gewekt van het farmaceutisch bedrijf Eli Lilly, die ze voor de markt ging ontwikkelen. Aanvankelijk waren de resultaten niet overtuigend; onderzoek en productie stopten zodra de antibiotica opkwamen. In de Sovjet-Unie bleef de therapie nog in zwang, en bacteriofagen werden nog regelmatig gebruikt voor wondbehandeling bij Russische soldaten in de Tweede Wereldoorlog. Ook werden zij succesvol ingezet tegen dysenterie en gangreen. Ook na de oorlog hielden Russische wetenschappers nog vast aan deze therapie, maar de Koude Oorlog verhinderde dat de onderzoeksresultaten hiervan het Westen bereikten.

Ondanks de opkomst van de ziekenhuisbacterie ("superbacterie") begon het onderzoek naar bacteriofagen in de Sovjet-Unie te verflauwen en tegen het midden van de jaren zeventig had het Eliava-instituut zijn deuren praktisch gesloten. De onderzoekers bewaarden de faagmonsters in de koelkasten thuis om te voorkomen dat ze verloren zouden gaan. In 1993 werd het instituut gesloten. Aan het begin van de eenentwintigste eeuw is bacteriofaagtherapie alleen nog in zwang in Georgië en in mindere mate ook in Polen.

In het Westen begon door de opkomst van antibioticaresistente bacteriën de belangstelling voor bacteriofaagtherapie toe te nemen. Een aantal bedrijven werkt momenteel aan de massaproductie van fagen voor commerciële toepassing bij vee. Het bedrijf Intralytix (dat diverse ex-medewerkers van het Eliava-instituut in dienst heeft genomen) heeft in 2006 van de Food and Drug Administration een vergunning gekregen voor het toepassen van de door hen ontwikkelde faag voor de preventie van listeriose bij pluimvee (ListShield).

Het virus-DNA wordt in de bacterie geïnjecteerd via de staart van de faag. Door interactie met de bacterie wordt een klepje geopend dat tot decompressie en uitstoting van het DNA aanleiding geeft. Hierbij spelen factoren zoals zijn druk, kracht, oppervlak, ideale veer, veerconstante en osmotische druk een rol.

Fagen infecteren slechts bepaalde doelwitbacteriën, omdat ze de juiste aanhechtingsfactoren en de juiste metabolisme-beïnvloedende eigenschappen moeten hebben.

Lytische faagcyclus: De faag injecteert zijn genoom, dat de bacteriecel aanzet tot aanmaak van nieuwe faagonderdelen en uiteindelijk tot samenstellen van nieuwe faagdeeltjes.

Lysogene faagcyclus: Het geïnjecteerde faaggenoom wordt als een profaag in het bacteriechromosoom ingebracht. Als de bacterie zich vermenigvuldigt, vermeerdert de profaag zich mee.

Afhankelijk van hun vermeerderingscyclus, kunnen fagen in lytische en lysogene worden ingedeeld. Lytische vermenigvuldigen explosief, waardoor de gastheerbacterie snel barst (lysis), terwijl lysogene fagen zich eerst gaan integreren in het genoom van de bacterie (profaag), waardoor ze bij elke bacterieceldeling mee vermenigvuldigd worden.

Bij stress-omstandigheden voor de bacterie, kunnen de profagen gereactiveerd worden (het mechanisme berust op niet-specifieke signaalstoffen). Een voorbeeld is faag λ van E. coli. Door lysogene conversie kunnen deze profagen de eigenschappen van bacteriën wijzigen. Een bekend voorbeeld is de Vibrio bacteriestam die omgezet wordt in Vibrio cholerae door genen van een faag, zodat ze cholera-toxines produceren en dan pas gevaarlijk worden voor de volksgezondheid.

In de moleculaire biologie worden ze als cloning vector gebruikt om vreemd DNA in bacteriën in te brengen.

Faagdisplay is een methode waarbij producten van grote aantallen genen getest kunnen worden op eiwit-interacties door het inbrengen van deze genenbank in fagen.

1. hoofd, 2. staart, 3. nucleïnezuur, 4. eiwitmantel, 5. kraag, 6. schede, 7. staartvezels, 8. grondplaat met stekels

• λ-faag - Lysogeen
• T4-faag
• T7-faag
• R17-faag
• M13-faag - Faagmide

• 
  Synechococcus faag S-PM2
• 
  Cyanofagen
• 
  Mycobacteriofaag Bxb1

Zie de categorie Bacteriophages van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.