Insuline

Insuline ontstaat uit pre-pro-insuline ('voor-voor-insuline'), dat gesynthetiseerd wordt in het endoplasmatisch reticulum van de bètacel. In het golgiapparaat wordt preproinsuline gesplitst in pro-insuline en uiteindelijk insuline. Bij de splitsing van proinsuline ontstaat naast insuline een peptidefragment; het C-peptide. De twee overgebleven polypeptides die het insulinemolecuul vormen, zijn via twee zwavelbruggen aan elkaar bevestigd. Insuline en het C-peptide worden opgeslagen in granules in de bètacellen. Ze worden door exocytose gelijktijdig uitgescheiden samen met kleinere hoeveelheden proinsuline. Het C-peptide komt dan samen met insuline in het bloed terecht. Op dit punt is onderscheid te maken tussen in het lichaam geproduceerd insuline en insuline die is geïnjecteerd. Bij een verhoogde insulineafgifte door het lichaam zal namelijk ook de hoeveelheid C-peptide stijgen. Bij geïnjecteerd insuline gebeurt dat niet.

In het verleden werd C-peptide biologisch inactief geacht. Recente studies hebben echter aangetoond dat het in staat is om moleculaire en fysiologische effecten te ontlokken, wat dan weer wijst op het feit dat C-peptide een bioactief peptide is en noodzakelijk is.

De belangrijkste factor bij de afgifte van insuline is de glucoseconcentratie(bloedsuikerspiegel) in het bloed. Andere stimulerende factoren zijn aminozuren, vetzuren en het parasympathische zenuwstelsel. Wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt, gaat glucose de bètacellen binnen via een membraaneiwit, de glucosetransporter GLUT-2. Glucose wordt via de normale weg gemetaboliseerd (glycolyse en citroenzuurcyclus), wat ertoe leidt dat de concentratie ATP in de bètacel stijgt. Het ATP blokkeert kalium-ATP-kanalen, waardoor de celmembraan depolariseert en spanningsafhankelijke calciumkanalen zich openen. De calciumconcentratie in de cel stijgt en dat leidt ertoe dat insuline wordt afgegeven. Kortom, consumptie van veel suiker, bijvoorbeeld door frisdrank, leidt tot de productie van insuline.

Insuline verlaagt het glucosegehalte en dus de bloedsuikerspiegel van het bloed. Insuline remt de gluconeogenese en de glycogenolyse in de lever. Insuline remt de Lipolyse, de vetverbranding.

Het insulinehormoon stimuleert:

• De opname van glucose naar spier- en vetcellen.
• Synthese van glycogeen in spier- en levercellen
• Synthese van vetzuren
• Synthese van eiwitten o.a. in spierweefsels
• Transport van glucose door celmembranen, via GLUT-4 zodat het voor celstofwisseling vrijkomt en de afbraak van vetten en glycogeen verhindert.
• Transport van K⁺ naar de cellen waardoor de kaliumspiegel in bloed wordt verlaagd.

Het regelt samen met onder meer glucagon en adrenaline de bloedsuikerspiegel. Insuline heeft een antagonistische (tegengestelde) werking ten opzichte van glucagon, adrenaline, cortisol en andere glucosespiegel/bloedsuikerspiegel verhogende hormonen.

Wanneer er geen insuline in het lichaam wordt gemaakt, spreekt men van diabetes mellitus type 1.

Wanneer voldoende insuline gemaakt wordt, maar lichaamscellen onvoldoende op insuline reageren, spreekt men van diabetes mellitus type 2.

Insuline kan met behulp van verschillende typen immunoassays bepaald worden. Het insuline uit het monster zal binden aan specifieke antistoffen en deze antistoffen bevatten dan vaak een bepaalde marker. De insuline bepaling kan verstoord worden door hemolyse, exogeen insuline, pro-insuline, insuline-antilichamen. Bij een verdenking op een insulinoom is de vastenproef de gouden standaard.

Bij de volgende indicaties kan insuline bepaald worden:

• Diagnostisch onverklaarde hyperglykemie
• Verdenking insulinoom
• Lokalisatie van een insulineproducerende tumor met behulp van katheterisatie

Het bestaan van insuline werd sinds 1890 verondersteld toen Oskar Minkowski en Joseph von Mering na verwijdering van de alvleesklier bij een hond suikerziekte zagen ontstaan. De volgende grote stap werd gezet door Eugine Opie toen hij de link legde tussen de eilandjes van Langerhans en suikerziekte. Op 27 juli 1921 slaagden de Canadezen Frederick Banting en Charles Best erin insuline uit de alvleesklieren van honden te extraheren en te isoleren.

In 1922 werd door Banting de eerste diabetespatiënt, Leonard Thompson, behandeld met externe insuline. Nadat men ontdekte dat diabetes behandeld kan worden door de toediening van insuline ontstond de behoefte om kunstmatig insuline te produceren. De eerste bronnen voor medicinale insuline waren koeien, paarden en varkens. De insuline die geproduceerd wordt door het pancreas van deze dieren is vrijwel identiek aan menselijke insuline, en heeft dezelfde werking in het menselijk lichaam, hoewel soms allergische reacties ontstonden door bijproducten. De chemische samenstelling van insuline werd in 1956 door Frederick Sanger en diens medewerkers in Engeland ontrafeld. Dorothy Hodgkin publiceerde reeds in 1935 de eerste röntgenopnames van insulinekristallen[1] maar het lukte haar pas om in 1969, na 35 jaar onderzoek, de ware structuur van insuline, een molecule met meer dan 800 atomen, te ontrafelen.[2]

Tegenwoordig wordt dierlijke insuline vrijwel niet meer gebruikt. In 1982 bracht Eli Lilly de eerste synthetische humane insuline op de markt (Humulin, ontwikkeld door Genentech). Synthetische humane insuline wordt geproduceerd met behulp van Recombinant DNA-technologie. Hierbij wordt menselijk DNA ingebracht in een E coli-gastcel. Wanneer deze gastcellen zich vervolgens voortplanten en groeien, produceren ze een synthetische versie van menselijke insuline. Deze synthetische insuline is echter niet exact gelijk aan natuurlijke menselijke insuline.

In de jaren negentig ontwikkelt men insulineanaloga. Deze zijn gebaseerd op (synthetische) humane insuline, maar zijn zodanig aangepast dat ze een kortere en snellere werking of juist een langere werking hebben. Eli Lilly bracht in 1996 met insuline lispro (merknaam Humalog) het eerste insulineanalogon op de markt.[3]

Actrapid (Novolin in de VS, Canada, Japan en China) is een kortwerkende insuline-oplossing voor injectie. Actrapid wordt geproduceerd en op de markt gebracht door Novo Nordisk sinds 2002. De werkzame stof is humane insuline, geproduceerd met recombinant DNA technologie. Actrapid wordt meestal (een half uur) voor iedere maaltijd toegediend, en wordt gebruikt in combinatie met een langwerkende insuline, zoals Lantus of Levemir.

Dezelfde fabrikant brengt inmiddels ook Novorapid op de markt, dat ultrakortwerkend is en veel wordt toegepast in insulinepompen. De combinatie van ultrakortwerkende insuline en een in de tijd gespreide dosering is een betere benadering van de wijze waarop het menselijk lichaam de insuline zelf "doseert", zodat de bloedsuikers beter gereguleerd kunnen worden.

• Insulineanalogon
• Insulinetherapie

Zie de categorie Insulin van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.