Farmacogenetica

Onder farmacokinetiek worden enkele processen verstaan waaraan het geneesmiddel wordt onderworpen als het in het lichaam komt, zoals opname in het lichaam, verdeling over het lichaam, afbraak en uitscheiding. De afbraak of metabolisme van geneesmiddelen vindt vooral plaats in de lever door enzymen waarna het afgebroken middel veelal wordt uitgescheiden door de nieren. De afbraaksnelheid van het geneesmiddel is dus sterk afhankelijk van de activiteit van de betrokken leverenzymen. Deze leverenzymen bestaan voornamelijk uit de cytochroom p450 enzymen. Deze enzymen worden gecodeerd door genen waarbij in de populatie variatie voorkomt. Voor de CYP450 enzymen worden drie en in sommige gevallen vier fenotypen onderscheiden:

• Poor metabolizers
• Extensive metabolizers;
• Intermediate metabolizers;
• Ultra-rapid metabolizers

Extensive metabolizers, hebben een normaal metabolisme en komen het vaakst voor in de populatie; de standaarddosering van een geneesmiddel is bij deze groep meestal werkzaam zonder bijwerkingen. Poor metabolizers hebben een genetische variant die codeert voor een defect of verminderd actief enzym wat leidt tot verhoogde concentraties van het geneesmiddel in het bloed bij een normale dosis in vergelijking met extensive metabolizers. Te hoge concentraties van een geneesmiddel kunnen leiden tot bijwerkingen. Intermediate metabolizers hebben een genetische variant die codeert voor vermindert actief enzym en dit kan ook leiden tot verhoogde plasmaconcentraties en bijwerkingen maar minder dan bij de poor metabolizers. Ultra-rapid metabolizers hebben juist meer of actiever enzym en zijn zeer effectief in het afbreken van medicatie. Dit leidt tot een lagere concentratie van het geneesmiddel in het bloed en minder of zelfs geen effect.

Concentratie versus tijd curves per genotype voor een identieke dosis

Met behulp van genetische testen kan per leverenzym worden bepaald in welke categorie een individu valt, waarna de geneesmiddel dosis kan worden aangepast, zodat een plasmaconcentratie binnen de therapeutische index bereikt kan worden. Sommige geneesmiddelen zijn juist past werkzaam na omzetting door leverenzymen; bij deze zogenaamde prodrugs hebben poor metabolizers juist een verminderde omzetting met als gevolg een lagere concentratie van de werkzame metaboliet en een verminderde respons op de medicatie. In geval van een prodrug hebben ultrarapid metabolizers juist een hogere blootstelling aan de werkzame metaboliet. Een voorbeeld van een CYP enzym waarvan genetische varianten van invloed zijn op de enzymactiviteit en de farmacokinetiek van geneesmiddelen is CYP2D6. CYP2D6 is een leverenzym dat betrokken is bij de afbraak van ~30% van de verkrijgbare geneesmiddelen in Nederland. Door bij het bepalen van de dosis rekening te houden met het genotype kan een te hoge (bijwerkingen) en te lage (ineffectiviteit) blootstelling worden voorkomen. Een voorbeeld is het antidepressivum amitriptyline, waarvan poor metabolizers zonder functioneel enzym 50% van de standaarddosering nodig hebben, intermediate metabolizers 60% en ultrarapid metabolizers 125%.

Farmacodynamiek (wat doet het geneesmiddel met het lichaam) betreft de werkingsmechanismen van het geneesmiddel op het niveau van receptoren, enzymen of ionkanalen. Genetica speelt hier ook een rol in: door bepaalde variaties kan er overexpressie zijn van bijvoorbeeld een receptor waardoor die overmatig aanwezig is en het geneesmiddelrespons hierdoor groter wordt. Ook kan een receptor van vorm veranderd zijn waardoor een geneesmiddel juist minder goed aangrijpt en het geneesmiddelrespons kleiner wordt. Cumarinederivaten zoals acenocoumarol en fenprocoumon worden gebruikt als antistollingsmiddel bij o.a. boezemfibrilleren en trombosebenen. Farmacokinetisch worden ze omgezet door CYP2C9, wat deels verklaart waarom ze bij de ene patiënt beter werken met minder bijwerkingen dan bij de ander. Farmacodynamisch is ook VKORC1 (vitamine k-2,3-epoxidereductase complex subunit 1) betrokken: dit enzym zet vitamine K om naar zijn geactiveerde vorm die bijdraagt aan bloedstolling. Varianten in dit gen bepalen hoe gevoelig je bent voor een coumarinederivaat en dus ook hoe snel je bijwerkingen krijgt.

Abacavir is een medicijn dat gebruikt wordt bij behandeling van HIV. Ruim 90% van de patiënten kan dit medicijn veilig gebruiken, maar een kleine groep patiënten is overgevoelig voor abacavir. Deze overgevoeligheidsreactie kan zo heftig zijn dat deze fataal kan zijn. Om zeker te weten dat een patiënt niet overgevoelig is voor abacavir worden patiënten gegenotypeerd om zo van tevoren te kunnen bepalen of een patiënt overgevoelig is voor dit medicijn. Door dit genotyperen kunnen ernstige bijwerkingen worden voorkomen. Abacavir is het eerste voorbeeld van een geneesmiddel waarmee door middel van dubbelblind gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat farmacogenetica bijwerkingen kan voorkomen.

Capecitabine en 5-FU zijn geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van verschillende vormen van kanker. DPYD is het gen dat codeert voor het DPD-enzym, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van 5-fluorouracil in de lever. Circa 4% van de kaukasische populatie heeft geen actief DPD enzym en bij een deel van deze mensen is de oorzaak hiervan de DPYD*2A-mutatie in het DPYD gen. Deze mutatie leidt tot een vertraagd metabolisme van 5-FU en hierdoor hogere blootstelling. Dit kan ernstige bijwerkingen tot gevolg hebben, zoals myelosuppressie, ernstige diarree, IC-opname en zelfs overlijden. Deenen et al. heeft onderzoek gedaan naar het voorkómen van ernstige toxiciteit en het blijkt dat prospectief screenen op DPYD*2A met dosisaanpassingen de toxiciteit van 5-FU en capecitabine significant verminderd.

Thiopurinemethyltransferase (TPMT) is betrokken bij het metabolisme van de thiopurines waarvan in Nederland azathioprine en 6-mercaptopurine worden toegepast onder andere bij acute lymfoblastische leukemie bij kinderen, inflammatoire darmziekten en auto-immuunziekten. De enzymactiviteit is sterk variabel en wordt bepaald door het TMPT gen. In de blanke populatie heeft 10,1% een intermediair metabolisme en 0,3% een traag metabolisme. Door de dosis te verlagen met 50% bij intermediair en met 85-90% bij traag metabolisme, is het mogelijk toxiciteit te voorkomen.

CYP3A5 genotypering wordt soms toegepast bij het gebruik van tacrolimus. Tacrolimus is een immunosuppressivum dat wordt gebruikt in de transplantatiegeneeskunde om orgaanafstoting te voorkomen. In de kaukasische populatie is de frequentie van het allel dat resulteert in inactief CYP3A5 enzym 80-90%. Dit betekent dat in een kaukasische populatie 10-20% van de personen met een hogere dosis tacrolimus behandelt moet worden.