Chloroquine

Chloroquine moet in vrij hoge dosis gegeven worden zodat de stof in alle organen van het lichaam wordt opgenomen. Chloroquine en andere kinines worden in verband gebracht met toxische effecten op het netvlies, zeker als gewerkt wordt met hogere doses gedurende een langere periode. De stof wordt in de lever gedeeltelijk omgezet in de actieve metaboliet desethylchloroquine.[2]

Chloroquine kan gebruikt worden ter preventie en bij bestrijding bij diverse soorten malaria: Plasmodium vivax, ovale en malariae. In zeer veel gebieden komen inmiddels stammen van chloroquine-resistente Plasmodium falciparum voor. Om die reden worden ook andere antimalaria-verbindingen gebruikt. Met name betreft het dan mefloquine of atovaquone. De combinatie van chloroquine met proguanil kan effectiever zijn bij de behandeling van chloroquine-resistente Plasmodium falciparum dan met chloroquine alleen. Tegenwoordig wordt deze combinatie niet meer door de (Amerikaanse) CDC aanbevolen, omdat er betere combinaties bekend zijn.[3]

Bij de dosering die voor de bestrijding van malaria gebruikt wordt zijn de volgende bijwerkingen bekend: maagpijn, jeuk, hoofdpijn en accommodatieverlamming. Bij hogere doseringen worden deze problemen erger. Chloroquinetabletten hebben een onprettige metaalsmaak. Chloroquine mag slechts kortstondig toegediend worden. Bij inname over een langere termijn, maanden of zelfs jaren, kan chloroquine het gezichtsvermogen erg verminderen, met het risico op blindheid. Bij langdurig gebruik wordt daarom regelmatige controle door een oogarts aanbevolen.[4]

De malariaparasiet bevindt zich in het lichaam binnen in de rode bloedcel. Hier moet de parasiet het hemoglobine afbreken om de voor de parasiet essentiële aminozuren te verkrijgen voor de opbouw van zijn eigen eiwitten en zijn eigen metabolisme. Deze processen zijn noodzakelijk voor groei en deling van de parasiet. De vertering vindt plaats in het lysosoom (maagvacuole) van de parasitaire cel.

Tijdens dit proces komt de oplosbare en voor de parasiet giftige verbinding heem vrij. Dit molecule staat bekend onder de naam Fe(II)-protoporfyrine IX (FP). Om beschadiging door dit voor de parasiet gevaarlijke molecule te voorkomen wordt de heem door de parasiet gepolymeriseerd tot hemozoin,[5] een niet-toxisch molecule. Het hemozoin wordt in het lysosoom opgeslagen als onoplosbare kristallen.

Chloroquine komt de rode bloedcel en het lysosoom van de parasiet binnen door simpele diffusie. Chloroquine wordt in de zure maagvacuole (pH = 4,7) geprotoneerd tot CQ²⁺. In geladen vorm kan chloroquine de membranen niet meer door diffusie passeren. Door de CQ²⁺-moleculen worden de hemozoine-meloculen afgeschermd, waardoor verdere polymerisatie niet mogelijk is. Chloroquine bindt ook aan het heem (FP) zelf, waarbij een zeer giftig complex ontstaat (FP-chloroquine) dat de membraanfuncties van de cel verstoort. De gecombineerde actie van FP-chloroquine en FP resulteert in de lyse van de cel en uiteindelijk autodigestie. Uiteindelijk verdrinkt de parasietcel in zijn eigen metabolieten.

De effectiviteit van chloroquine ten opzichte van de parasiet is verminderd doordat sommige resistente vormen van de parasiet in staat zijn gebleken chloroquine uit het lysosoom te verwijderen. Resistente stammen doen dit ongeveer 40 keer efficiënter dan niet-resistente stammen. De genetische achtergrond is gerelateerd aan een aantal mutaties dat codeert voor trans-membraaneiwitten waaronder een zeer cruciale mutatie in het PfCRT-gen (Plasmodium falciparum Chloroquine Resistance Transporter). Dit gemuteerde proteïne is in staat chloroquine actief de cel uit te pompen. Resistente parasieten hebben vaak gemuteerde productie of vergrote expressie van ABC transporters, met name de PfMDR1 en PfMDR2 (Plasmodium falciparum Multi-Drug Resistance-genen). Deze zijn verantwoordelijk voor de chloroquinepompfunctie.

Het onderzoek naar het mechanisme van de werking van chloroquine en hoe de parasiet er resistent tegen is geworden is nog steeds gaande, en sommige zaken die in dit artikel beschreven zijn staan nog ter discussie. Andere theorieën met betrekking tot de werking van chloroquine gaan uit van een interactie met DNA of een combinatie van membraanfunctieverstoring en blokkade van de polymerisatie.

Bij bestrijding van reumatoïde artritis wordt gedacht aan de verhindering van lymfocytenverspreiding, het vóórkomen van phospholipase A, het verhinderen van vrijkomen van enzymen uit lysosomen, vrije zuurstofradicalen uit macrofagen, of de productie van IL-1.

Op 17 februari 2020 werd gerapporteerd dat chloroquine bij klinische tests werkzaam bleek tegen het coronavirus COVID-19. Het was getest in meer dan 10 ziekenhuizen in Beijing en de Chinese provincies Guangdong en Hunan. Dit op initiatief van onderzoekers van de KU Leuven.[6][7] Uit het bericht blijkt niet hoe effectief het middel is, hoeveel sneller patiënten genazen of hoe veel complicaties werden voorkomen.[8] Tijdens een persconferentie van 20 februari 2020 van de wereldgezondheidsorganisatie werd aangegeven, dat er op dat moment geen bewijs was dat chloroquine een effectief middel was tegen COVID-19.[9] Het RIVM kwam op 4 maart 2020 wel met een voorlopig positief advies over de off-label werkzaamheid.[10]Chloroquine (Nivaquine) werd in België in 2016 uit de handel genomen zodat BCFI[11] of FAGG de bijsluiter niet meer vermelden.